自2021年Nature第一次简报乳碱化突显，乳酸这些“代谢率有害垃圾”一跃当上“宝箱小分子结构”，也可以说“20年窗下没有人问，一些走红江山知”。殊不晓得，作三羧酸反复（TCA）前面终产物的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有相当的境况，从开开始了的“另作它用”，到在现在感觉其比较重要的海洋生态学实用功能，很大是在免疫性自我调节研究方案行业领域。这几天，版主陪我一同理解一些衣康酸的“前生”与“今生今世”。

01、衣康酸的看见与未来发展

衣康酸的看见能够 产品上溯到19世纪经典30朝代（图1）。开逐渐主要的为那种必要的无机制作而成和化工环保生孩子物料被掌握。1840年，华烨史学家Gustav Crasso验收了衣康酸是顺乌头酸热降解反映的产品，基本原则新排布顺乌头酸（aconitate）的英语符号先后，将该产品取名为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的发展进步经验了从曾经的实业软件应用到重复理解其微生理学功用的的变化。到最近近三十年，学科家们才发展衣康酸出现于蒲乳期各种宠物巨噬肿瘤细胞内，与此同时一种具备决定性免疫抗体抗体自我调节功用的新陈细胞代谢终产物。201几年，Michelucci等等体现了了蒲乳期各种宠物中衣康酸的微海洋生物合出经由。自那然后，多研发透露了衣康酸在免疫抗体抗体生理反应、新陈细胞代谢和慢性炎症左右要点的环节的决定性效用，研发转化率维持回升（图2）。

图1：衣康酸(ITA)探究时段表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康碱化淡化论文资料分析

02、衣康酸在不相同症状论述中的app

做TCA重复中的后面细胞细胞代谢物，衣康酸转换细胞细胞代谢、免疫力系统力和宫颈患上间的能够 使用，为调理免疫力系统力宫颈患上性疫情具备了代用调理措施。Lampropoulou等等首度证明文件静脉血管输注DMI可增多小鼠血管痉挛时期的冠心病建筑面积，从始文章发表了数篇综述，媒体报道了在各样宫颈患上性疫情的宠物仿真模板中分享ITA或其普通机械表达延伸物的调理益处，涉及到抗虫毒和大肠杆菌患上，以调低斑秃、糖尿病患者、玻璃纤维化、心房囊胚移植、I/R面神经损伤、高脂肪症、骨骨节炎、面神经退行性疫情、败血症、胃癌等(表1-2)。以下分析提出了由于ITA的指导在各个疫情游戏 背景下消除宫颈患上和想关病理报告的范围广有潜力。显然，最近几天的分析意味着，在小鼠仿真模板中，IRG1染色体的受损降低了了肿癌成长并减弱了免疫力系统力调理的好处。尽管，以下发现了为在监床学习环境中探索世界重要性ITA的信号的调理措施具备了另人折服的概念基本知识。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸基本研究物在有差异的疾病模特中的陆续参与制度化

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸还有在癌证中的反应

03、衣康酸的怪物合成视频与新陈代谢

衣康酸是TCA再配置的两边消化吸收物，由天然免役血血細胞初次应答遗传基因1（IRG1）识别码的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧出现。蒲乳期宠物血血細胞，最主要是骨髓血血細胞，出现ITA有所作为天然免役血血細胞生理反馈的的部分，并灵活运用它来转换真菌感染。在出现ITA的血血細胞中，ITA降解成消化吸收可进行二步生理反馈进行：前提ITA转化成为衣康酰辅酶a，第二衣康酰辅酶a水合为柚子片酰辅酶a，结尾柚子片酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和甲苯酸，分别是由琥铂酰辅酶a制成酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和柚子片酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也称之为柚子片酰辅酶a裂解酶）离子液体。纵然甲苯酸应该进人各式各样消化吸收有效途径，涉及TCA再配置(图3)，但尚不很清楚ITA降解成消化吸收会不会促使真菌感染时期天然免役血血細胞血血細胞的电能和生物体制成所需。

图3：衣康酸的细胞代谢下列不属于一样物和具象化物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在成分的类型上，衣康酸不是种内含α,β-不供大于求烯烃的五碳二羧酸，它在成分的类型像于磷酸烯醇式甲苯酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、蜜腊酸、丙二酸和富马酸等别的新陈分解率物，为其激烈性抑制性糖新陈分解率全过程中重要性酶展示 成分的类型基础性，以此参与者组织新陈分解率重程序编写。衣康酸的酯化衍生产品物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，一般 用作在身体之外和体中模拟训练其微生物制品滞后效应，由于想一想具高的膜覆盖性，且与衣康酸微生物制品学技能相拟，4-OI可在胞内有效的转化为衣康酸，这为衣康酸的药业研究开发展示 了大量应该，也为源于衣康酸的新治疗方式指明领域了领域。

04、衣康酸的使用靶点和使用机理

与部分数某个中部神经体细胞新陈代谢率转化转化转化物不一样的，ITA不参入与卡路里神经体细胞新陈代谢率转化转化转化或生态学合并相关的神经体细胞新陈代谢率转化转化转化经过，这呈现它很有可能常见单独的于中部神经体细胞新陈代谢率转化转化转化充分利用其特点性。去二十五年的论述遇到，母乳喂奶绿色神经体细胞中呈现的ITA做某种数据团伙，采用融入和引响不一样的靶核球蛋白酶酶酶的特点性来调低免疫力系统症状(图4)。① ITA可以减弱神经体细胞新陈代谢率转化转化转化酶虎珀酸脱氢酶(SDH)，促使虎珀酸沉淀，变更神经体细胞神经体细胞新陈代谢率转化转化转化。② ITA下列不属于双重性态学出现共价核球蛋白酶酶酶烷基化。KEAP1 E3泛素对接酶的烷基化可以减弱KEAP1介导的NRF2分解并启用NRF2介导的硫化应激性症状。③ ITA可以减弱TET DNA双加氧酶，增强DNA甲基化，调低表观遗传表示。④排出型ITA做G核球蛋白酶酶酶偶联多巴胺受体(GPCR)核球蛋白酶酶酶OXGR1的紧张剂，增强Ca2+数据环路。理解ITA融入对这么多核球蛋白酶酶酶的调低，并不是对ITA在免疫力系统调低中的特点性，况且对其存在的进行治疗采用也有根本寓意。

图4：衣康酸的角色靶点和角色制度

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是实现迈克尔加强想法（Michael addition reaction）烷基化绘制有关脂肪酸质的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA简答衍生产品物的功能靶点和功能长效机制

05、精品专著微信分享

文献综述一

日文一级标题：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

中文版题头：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

探析方式：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 蛋清上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

学术论文二

英文版版头：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

英文版小标题：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

科学研究知识：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

参考文献三

英语翻译标题文字：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

中文名字一级标题：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

科研资源：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱工作小结

衣康酸是一个直被指出是关键性的纸业新产品，历载以来来钻研表明衣康酸可在辅乳期动植物机体组成，是三羧酸反复的关键性衍化物，有着抗体调节作用几丁质酶的内源分解物小原子，最终得以深受关注公众号。衣康酸是否呈现呈现达到饱和状态状态状态二元酸，带有的不呈现呈现达到饱和状态状态状态双键、羧基和羟基为其作为了欢快生物学质地，框架设计中的亲电性α,β-不呈现呈现达到饱和状态状态状态羧酸框架设计对蛋清质上的几丁质酶半胱氨酸残基做好烷基化突显语（迈克尔加持表现），这一项全文翻译后突显语被分为“衣康酸突显语（itaconation）”，从根本上损害蛋清质功能性，调节作用抗体回应和分解行业，为多种类重大疾病药材生产研发作为新构思。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中医学检验必然一定量靶点新陈细胞代谢率组(QMT1000)和电能新陈细胞代谢率靶点新陈细胞代谢率组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶向疗法绝对化化学发光法探测。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康硝化作用淡化组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

参考资料文献综述

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