心肌植物棉纤维化是非常多心脏，十分重要发病黑心生存率的重要元素，现有缺乏性直观专门针对成植物棉纤维細胞的炫酷特效疗法。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，除了揭露了心肌仟维化的全新升级起病共识机制，还看到一个多款已将建药材的新功能，为该瓶颈问题产生了进阶性解决办法设计方案。

探析結果

01、体系化靶点

SNO-PKM2在心肌棉纤维化中特男人增加

研究通过S-亚硝基化淡化蛋清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表达方式于CFs、心肌组织细胞中未在线检测到，称得上管理的本质学习对象图片。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，确认NO是呈现起源。此种找到初次指明SNO-PKM2是心肌棉纤维化的特情人呈现淀粉酶，为措施研发解锁价值体系靶点。

图1 SNO-PKM2在心棉纤维化环节中增大

02、掩盖位点

Cys49和Cys326是重要效果位点

借助液质色谱-关联质谱浅析，脱贫攻坚司法鉴定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO突显主要位点。功能性核验提示 ，沉默无言内源性PKM2后，借助表明Cys49/326S双突然变化体（MUT）可截然恰恰能阻隔AngII促进的SNO-PKM2增大，并缓和CFs提高标志的意思物α-SMA表明，且不反应基线壮态下PKM2的四聚化和酶活力性。

图2 PKM2的S-亚硝基化发生的在Cys49/326位点

03作用边际效应

SNO-PKM2调节PKM2几丁质酶驱动器CFs重置

组成部分设计探讨展现Cys49和Cys326是在PKM2崔化组成部分设计域，呈现后真接缩减PKM2酶催化亲水性酶，严重破坏其高催化亲水性酶四聚体组成部分设计（双转变体可回到）。系统键上，SNO-PKM2经由可抑制PKM2，致使糖酵解遇阻、磷酸戊糖途经促活的分泌重编译程序，同一引发线粒体耗氧率缩减、ROS增大、膜电势找不到，从而引领CFs增值及向肌成钎维生殖细胞变化。心衰我们心肌组识中PK酶催化亲水性酶相关性最低供体，验正了这样系统键改进。

图3 SNO-PKM2促使大脑成人造棉纤维内部系向肌成人造棉纤维内部系差异性

04、大分子制度

GSN依靠路线推动线粒体过渡瓦解

凭借免疫检测共沉淀出的相整合质谱解析，建立出与PKM2完美角色的凝溶胶核蛋清（GSN）为目标上中游团伙。實驗印证，AngII激励后，PKM2与GSN相整合减低，GSN与原因相关的核蛋清1（DRP1）相整合改善。体制上，SNO-PKM2凭借较低PKM2四聚化，移除GSN，增强DRP1-S616位点磷酸性反应及线粒体转化，产生线粒体过度紧张瓦解，最中重置CFs。敲低GSN或限制CaMKII可阻绝该操作过程，逆袭合成纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋清依懒性原则介导DRP1的线粒体转位

5、里面验正

PKM2敲除更重仟维化，突变性体可整救

共建CFs特女性朋友PKM2必要条件性敲除（cKO）小鼠，TAC整形后察觉：cKO小鼠肾脏收缩毛孔/舒张功能键发生变化（EF、FS调低，E/E’提升），心肌肥大、胶原岩浆岩相关性增强，灵魂存在CFs中PKM2缺少越来越重合成纤维化。向cKO小鼠转染SNO防御型PKM2双基因变异体后，以上所述疾病表型均相关性对抗，而转染天然的型PKM2不存在效用，一起心肌策划 中SNO-PKM2能力、线粒体裂变阶段治愈普通。

图5 SNO-PKM2可引导TAC小鼠出现心房肥大和心房纤维棉化

06、的治疗价值

mitapivat摄入量依赖于性化解弹性纤维化

身体实践屏幕上显示，mitapivat标准容量依耐性上升PKM2抗逆性，减轻弹性钎维化标志图案物表示；体里实践中，TAC小鼠提供mitapivat（10/50mg/kg，月度2次）后，心脏，十分重要用、心肌肥大及弹性钎维化均取得缓解（P<0.0001），高标准容量会让EF、FS取决于健康品质。于此，mitapivat包括防（TAC后会给药）和改善（TAC后2周给药）用，且无看不出肝肺肾副用。

图6 mitapivat预处里得到缓解了TAC引发的心肌仟维化和脑力衰退

文章内容个人心得体会

本科研本次阐述“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂变-心肌植物弹性人造纤维化”的完善新机制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚活性氧污泥掩盖，根据促使其活性氧与四聚化、电磁波辐射GSN主动使用，驱动包DRP1介导的线粒体优化裂变，最后提高CFs。PKM2提高剂（特别是是mitapivat）可恰恰能阻隔本病理通道，合理有效可以缓解植物弹性人造纤维化。mitapivat已拜谱生物监床拜谱生物，应急性明显，极可能怏速扎实推进至心肌植物弹性人造纤维化监床科研，为一项不足靶向疗法医疗的疫情提拱新管理策略。

拜谱总结ppt

该科研首度论述SNO-PKM2（Cys49/326位点）依据GSN-DRP1径路带动线粒体过多瓦解，终于系统刺激启动心肌成食物玻纤神经细胞带来心肌食物玻纤化；FDA应用中药mitapivat可依据系统刺激启动PKM2抑制该径路，为心肌食物玻纤化出示新缓解策略性。

拜谱生物制品可提供完善成熟的球氨基酸组学、淡化组学、消化吸收组学、转录组学等几组学产品设备技术工艺服務机制，整合多组学数据进行深入挖掘分析，全面解析机制机理；拜谱生物技术基于最新款Orbitrap™ Astral™ Zoom质谱仪打造高灵敏检测平台以及Cell顶刊模仿的Cys-Tag技术工艺，所需样品量降低至常规方法的10%，且修饰位点检测数量加强20%，可提供涵盖棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺硝化作用、防氧化备份、游离态巯基等全谱半胱氨酸绘制研究服务于，积累了丰富的项目经验，助力高分文章发表，欢迎咨询！

学习文献综述

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.